Miten verisuoni kalkkeutuu

Kun puhutaan valtimotaudista, tietyt termit voivat aiheuttaa hämmennystä. Puhutaan mm. valtimoplakeista, rasvoittumisesta ja kalkista. Kaikki ovat kyllä oikeita mutta niiden käyttö ristiin rastiin voi vaikuttaa sekavalta. Tilannetta ei suinkaan helpota se, että kolesterolin merkitystä sydänsairauksien riskitekijänä vähättelevät denialistit vetoavat joskus siihen että eihän kolesteroli ole lainkaan kovaa ainetta joten miten se voisi kovettaa valtimoita? Ehkäpä yksi kuuluisimmista esimerkeistä on aikaisemminkin mainitsemani Taija Somppi, joka kilisteli televisiolähetyksessä valtimoplakkia lasipurkissa samalla kovaäänisesti epäillen sen voivan mitenkään johtua kolesterolista. Myös monet muut toisinajattelijat, kuten Matti “Tohtori” Tolonen pistävät valtimotaudin lähes kokonaan kalkin piikkiin ja ortopedi Antti Heikkilä on esittänyt kolesterolilääkkeiden olevan haitallisia koska ne joissakin tutkimuksissa lisäävät valtimokalkin määrää.

Tämän kirjoituksen tarkoitus on selventää tätä erittäin monimutkaista aihetta mahdollisimman yleistajuisesti. Näkökulma nojaa pääasiassa solu- sekä molekyylibiologiaan ja tärkeitä osia ihmistutkimuksista on pitänyt jättää tilan vuoksi pois. Ehkäpä niistä joskus toisella kertaa enemmän.

Alkuun äärimmäisen lyhyt johdanto valtimon rakenteeseen ja kehittymiseen:

Valtimoiden toiminnan ja sairastumisen kannalta on tärkeä tietää, mistä ne ovat peräisin. Ihminen saa alkunsa hedelmöittyneestä munasolusta, joka ei tietenkään vielä edes tarvitse erillistä verenkiertoa. Kun alkio pikkuhiljaa kehittyy sikiöksi, sen verisuoniston sileälihassolut muodostuvat samoista kantasoluista (nk. ‘mesodermi’) kuin, imusuonisto, rusto – ja luut.

Näin nähdään heti mielenkiintoinen yhteys mineralisoitumisen ja valtimotaudin välillä, valtimon seinämän solut ja luut ovat peräisin samoista kantasoluista, ja niillä on edelleen samanlaisia ominaisuuksia.

Luodaan sitten äärimmäisen tiivis katsaus valtimotaudin kehittymiseen.

Nykytiedon mukaan jokainen verisuonen valtimotautimuutos kehittyy nk. rasvajuovasta. Se puolestaan saa alkunsa, kun kolesterolia kuljettava LDL-hiukkanen kulkeutuu verisuonen sisimmän kerroksen (endoteeli) läpi ja jää sinne jumiin. Tällöin se toimii samalla tavalla kuin tikku sormessa, eli se tunnistetaan vieraaksi esineeksi ja elimistön puolustussolut siivoavat sen pois. Tarkemmin ottaen, niiden on tarkoitus syödä kolesteroli sisäänsä ja sen jälkeen joko kuljettaa se pois itse tai luovuttaa HDL (“hyvä”-kolesteroli)-hiukkaselle. Mitkään elimistön solut eivät kykene hajottamaan kolesterolia, joten nämäkin puolustussolut paisuvat nk. vaahtosoluiksi kolesterolia syötyään. Useista vaahtosoluista muodostuu mikroskoopilla havaittava rasvajuoste. Se ei vielä ole haitallinen, sillä se ei voi repeytyä eikä ahtauttaa valtimoa. Jos puolustusjärjestelmä vieläpä onnistuu tehtävässään, rasvajuova poistuu kun kolesteroli on siivottu pois.

Rasvajuosteita ei synny verisuonistoon täysin sattumanvaraisesti. Kaikkein alttiimpia paikkoja ovat sepelvaltimoiden haaraumat ja kaarteet, joissa veren virtaus muodostaa pyörteitä. Ne aiheuttavat valtimon sisäpintaan muutoksia, joista kolesterolin (ja puolustussolujen) on helpompi kulkeutua seinämän sisään. Näille anatomisille seikoille emme valitettavasti voi mitään, joten tärkeintä on pitää huoli siitä ettei veressä ole liikaa kolesterolia, mikä koituisi ongelmaksi näissä alttiissa paikoissa. Kyse on samankaltaisesta evoluution “suunnitteluvirheestä” kuin esimerkiksi se, että tietyt nivelet sattuvat olemaan alttiimpia rasitusvammoille.

Jos kolesterolia virtaa jatkuvasti verisuonen seinämään lisää, tai jos muut sydäntaudin riskitekijät provosoivat tulehdussoluja ärhäkämmiksi, muokkaavat LDL-hiukkasia sekä verisuonten sisäpintaa, rasvajuoste jatkaa kasvuaan. LDL-hiukkaset takertuvat toisiinsa, hapettuvat, uusia tulehdussoluja kertyy verisuonen seinämään ja osa niistä lopulta kuolee. Kuolevista soluista jää jälkeen kappaleita, jotka aiheuttavat lisää tulehdusta. Normaalisti muut tulehdussolut siivoaisivat tämän rojun pois mutta alati pahenevassa tilassa tämä nk. soluhautaus (‘efferosytoosi’) ei toimi ja kuolleiden solujen palasia pääsee kertymään yhä enemmän. Yhdessä mm. LDL-hiukkasten sisältämän rasvan ja kolesterolin kanssa nämä solupalaset muodostavat nk. rasvaisen ytimen (engl. ‘lipid core’), ja voidaan puhua jo tulehtuneesta ‘ateroomasta’, eli valtimoplakista.

Valtimon seinämässä olevien (sileä-)lihassolujen, tehtävä on antaa valtimolle tukea ja supistumiskykyä. Itse asiassa yksi syy, miksi pieni määrä LDL-kolesterolia valtimon seinässä on elimistölle täysin normaalia, on siinä että nämä solut voisivat käyttää sitä omiin tarpeisiinsa. Ongelmia syntyy vasta kun kolesterolia kertyy niin paljon ettei kaikkea ehditä käyttää tai siivota pois. Tulehduksen edetessä myöskin valtimon seinämän sileälihassolut aktivoituvat – ne alkavat jakautua ja liikkua seinämän uloimmista kerroksista sisäänpäin. Tämä on normaali osa esimerkiksi haavan paranemista. Valtimoplakin muodostumiseen kuuluu sekin, että osa sileälihassoluista kuolee ja niistäkin jää jäljelle rojua, joka kasvattaa plakin rasvaista ydintä. Sileälihassolut voivat myös syödä LDL-kolesterolihiukkasia paisuen vaahtosoluiksi.

Tulehdussolujen lisäksi sileälihassoluillakin on siis keskeisiä rooleja valtimotaudin kehittymisessä.

Kuormituksen jatkuessa, rasvaydin kasvaa ja plakin sijainnista ja tarkasta rakenteesta riippuen, sen päälle voi jäädä joko paksu tai ohut “katto”. Plakki voi myös kasvaa verisuonen keskustaa (nk. ‘lumen‘) kohti tai siitä poispäin. Kasvaessaan verisuonen sisään, plakki vaikeuttaa veren virtausta. Ihminen tuntee tällaisen ahtauman rintakipuna, joka on usein sepelvaltimotaudin ensioire. Jos plakki kasvaa valtimon ytimestä poispäin, se voi kehittyä hyvinkin pitkään ilman mitään oireita. Vaarallisin tapaus on ohutkattoinen plakki, joka voi verenvirtauksesta johtuen revetä. Tällöinkin tapahtuu sama asia kuin saisi haavan sormeen, eli veri hyytyy. Sen sijaan, että se olisi hyvä juttu, kuten ulkoisissa haavoissa, valtimon sisällä tuloksena on tukos, joka estää veren virtauksen kokonaan. Tätä kutsutaan sydäninfarktiksi, eli puhekielessä sydänkohtaukseksi (joka on siis eri asia kuin äkillinen sydänpysähdys, josta joskus käytetään samaa termiä). Infarkti on vakava tila, jossa on kiire palauttaa verenkierto ennen kuin sydänlihas alkaa kuolla hapenpuutteeseen.

Jos ihmisellä on yksi oireileva valtimoplakki, hänellä on käytännössä aina samaan aikaan valtimoissaan myös paljon suurempi määrä erityyppisiä plakkeja erilaisissa kasvun vaiheissa. Valtimotautitutkimuksen kuuma aihe onkin tällä hetkellä se, kannattaako yrittää löytää yhtä mahdollisesti repeämisherkkää plakkia, vai onko tehokkaampaa unohtaa se ja keskittyä hoitamaan kerralla koko “kuormaa”.

Mutta entäpä se kalkki?

Jotta ensin olisi helpompi muodostaa kokonaiskäsitys plakin elinkaaresta, skippasin edellisessä kuvauksessa kalkkeutumisen. Sitä alkaa itse asiassa tapahtua jo siinä vaiheessa kun rasvajuovasta kasvaa plakki. Otetaan kuitenkin tässä välissä vähän laajempi biologinen perspektiivi.

Alkuaine kalsium on välttämätön kaikelle elämälle mukaan lukien bakteerit ja kasvit. Ihmisissä sillä on lukemattomia tehtäviä aina (sähkö)kemiallisista reaktioista (kuten hermoimpulssien kulkeutuminen) rakenteellisiin. Esimerkkejä jälkimmäisestä ovat tietysti hampaat ja luut, jotka ovat mineralisoitunutta kalsiumia. Terveyden kannalta ehkäpä olennaisimmat kalkkeutumisen piirteet liittyvät vanhaan viisauteen: “Iän myötä kovat kudokset pehmenevät ja pehmeät kudokset kovettuvat”. Luista tulee hauraita mutta sellaiset kudokset, kuten silmänpohja ja munuaiset voivat kalkkeutua. Ja tietenkin ne verisuonet.

Palataan nyt valtimoplakin rasvaisen ytimen muodostumiseen.

Solujen kuollessa osa jäljelle jäävästä rojusta sisältää paljon kalsiumia, sillä lähestulkoon kaikki solut sisältävät sitä paljon. Aluksi kalsium on liukoisina ioneina pakattuna solukalvosta jäljelle jääneisiin rasvakupliin (solukalvo koostuu pääosin rasvamolekyyleistä). Pikkuhiljaa ne kuitenkin yhdistyvät toisiinsa ja kalsiumin määrä saavuttaa sellaisen pitoisuuden, jossa se alkaa muodostaa kiinteän rakenteen, eli se mineralisoituu. Tällainen pieni kalkkiydin voi tarttua valtimon seinämän sidekudosrakenteisiin, jossa se toimii ikään kuin “siemenenä”, joka alkaa kasvaa kun siihen kertyy yhä enemmän pieniä kalsiumkuplia.

Kalkkia alkaa siis muodostua valtimoplakin ytimeen jo kauan ennen kun se alkaa oireilla (tai repeää).

Kalkin kertymiselle on biologinen selitys, joka on hyvin mielenkiintoinen.

Kuten todettua, verisuonen lihassoluilla ja luusoluilla on samoja ominaisuuksia johtuen niiden yhteisestä alkuperästä alkionkehityksen aikana – molemmat pystyvät myös erittämään ympärilleen kalsiumkuplia muodostaen mineraalia. Samaan pystyvät jossain määrin myös elimistön tulehdussolut ja yhteinen provosoiva nimittäjä näyttäisikin olevan itse tulehdusreaktio ja sitä välittävät signaalimolekyylit. Myös hapettunut LDL-kolesteroli voi suoraan saada aikaan solujen mineralisoitumista ja osa kalsiumista kulkeutuu verenkierron mukana. Esimerkiksi tietyissä munuaissairauksissa verenkiertoon kertyy runsaasti kalsiumia kuljettavia kuplia, jotka pääsevät kertymään sopiviin paikkoihin (kuten valtimoplakkeihin). Sama koskee liiallista ravintoperäistä kalsiumia, mikä voi pidemmän päälle olla huono juttu.

Jos kalkkeutuminen jäykistää verisuoniamme ja on mahdollisesti haitallista, miksi ihmeessä meillä on sellainen järjestelmä olemassa? Onko kyse pelkästään sairauden aiheuttamasta viasta vai voisiko kalkkeutumisella olla myös fysiologinen merkitys?

Tähän kysymykseen ei ole olemassa mitään yksittäistä helppoa vastausta eikä tutkimusta, joka sen osoittasi. Monet valtimotauti- ja kalkkeutumistutkijat ovat kuitenkin useissa katsausartikkeleissaan pohtineet tätä asiaa. Esimerkiksi Kaliforniassa sijaitsevan huippuyliopisto UCLA:n professori Linda Demer on ehkäpä maailman arvostetuin verisuonikalkkeutumisen asiantuntija. Hän on ehdottanut, että kalkkeutuminen onkin itse asiassa immuunipuolustuksen viimeinen keino rajoittaa hallitsematon tulehdusreaktio tietylle alueelle. Tämä on erittäin mielenkiintoinen näkemys, eikä todellakaan aivan tuulesta temmattu. Demer huomauttaa, että myös monet muut patologiset muutokset saavat aikaan kalkkeutumista. Esimerkkeinä tietyt syöpäkasvaimet, vatsahaavat, loisinfektiot ja tuberkuloosi. Valtimotaudissa tämä tarkoittaisi sitä, että kun tulehdusta ja kolesterolin kertymistä ei näytetä saavan kuriin, solut pyrkivät rakentamaan sen ympärille muurin, joka estäisi tulehduksen leviämisen. Siksi myös LDL-kolesteroli riittää saamaan aikaan kalkkeutumista.

Kliiniset potilastutkimukset näyttäisivät tukevan tätä hypoteesia. Tietokonetomografialla voidaan mitata sepelvaltimoista kalkin määrä ja sen kyllä tiedetään ennustavan sydänkohtausta. Mitä suurempi kokonaiskalkin määrä, sen suurempi plakkikuorma sepelvaltimoissa ja siten myös suurempi infarktiriski. Tarkemmissa tutkimuksissa on kuitenkin käynyt ilmi, että jos yksittäisissä plakeissa on runsaasti kalkkia, ne ovat rakenteeltaan vahvoja, eivätkä repeä kovin herkästi. Jos taas kalkki on erittäin pieninä mikroskooppisina pisteinä, se on huono merkki ja tällainen plakki voi revetä helpommin. Tämä selittäisi myös sen, miksi joissakin kolesterolia alentavissa hoidoissa nähdään kalkkeutumisen lisääntymistä, eikä vähenemistä. Kun kolesteroli laskee, plakkien paraneminen helpottuu ja siihen liittyy myös suojaavan kalkkimuurin muodostuminen.

Toinen biologisessa mielessä mielenkiintoinen linkki löytyy valtimotaudin ja mainitun tuberkuloosin välillä.  Mycobacterium tuberculosis-bakteeri (“tubi”) on loinen, joka elää isäntasolunsa sisällä. Tällöin voisi olla jopa katastrofaalista, jos tulehdussolut söisivät sitä sisäänsä ja lähtisivät sen jälkeen kiertämään ympäri elimistöä. Sen vuoksi tubibakteereita syöneet tulehdussolut jäävätkin paikalleen tarkoituksenaan tuhota bakteerit sisältämiensä happiradikaalien avulla. Tubi on kuitenkin poikkeuksellisen rasvapitoinen ja sitkeä bakteeri, jota on vaikea tuhota ja se on sen vuoksi erittäin vaarallinen. Lienee surullista sattumaa, että tubibakteerin rasvamolekyyleissä on samoja piirteitä, kuin LDL-hiukkasissa jolloin ne aktivoivat osittain samankaltaisen vasteen. Tulehdussolut jäävät siis paikoilleen “sulattelemaan” syömäänsä ja rakentamaan kalkkimuuria, sen sijaan että aktiivisesti pyrkisivät valtimon seinämästä ulos. Osa soluista pääseekin ulos, mikäli plakki paranee.

Kalkkeutuminen on solu- ja molekyylitasolla valtavan monimutkainen prosessi, josta voi tässä antaa vain pienen pintaraapaisun. Toivon mukaan tästä tekstistä kuitenkin käy ilmi se, miksi verisuoniplakit kalkkeutuvat ja mitä se mahdollisesti tarkoittaa.

Ja hyvän tähden, toivottavasti kukaan ei enää väitä että koska plakki kilisee lasipurkissa, sairaus ei voi johtua kolesterolista 🙂

Kirjoitus perustuu osittain väitöskirjaani laatimastani kirjallisuuskatsauksesta. Teksti on oma synteesini mm. seuraavista katsausartikkeleista, joiden kirjoittajat ovat alansa arvostetuimpia tutkijoita ja lehdet maailman kovatasoisimpia. Mikäli joku yksityiskohta jää mietityttämään, jatkan mielelläni keskustelua kommenteissa!

Ruiz JL, Hutcheson JD, Aikawa E. Cardiovasc Pathol. 2015 Jul-Aug;24(4):207-12

Pugliese G, Iacobini C, Blasetti Fantauzzi C, Menini S.Atherosclerosis. 2015 Feb;238(2):220-30

Demer LL, Tintut Y. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014 Apr;34(4):715-23

Sage AP, Tintut Y, Demer LL. Nat Rev Cardiol. 2010 Sep;7(9):528-36.

Tabas I. Nat Rev Immunol. 2010 Jan;10(1):36-46

Moore KJ, Tabas I. Cell. 2011 Apr 29;145(3):341-55

Tabas I, Williams KJ, Borén J. Circulation. 2007 Oct 16;116(16):1832-44.

Kuvien lähde: ilmaiskäyttöön tarkoitettu ‘Servier Medical Art’ Power-Point-paketti